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LABORATORIO CLINICO EN MIOPATIAS

Evaluación de pacientes con incremento aislado de la creatin quinasa (CK)

La CK es una enzima que cataliza la conversión de creatina en fosfocreatina. En la reacción se consume una molécula de adenosin trifosfato (ATP) y es reemplazada por adenosin difosfato ( ADP). Esta reacción es reversible , permitiendo el almacenamiento de una energía de rápido gasto bajo la forma de fosfocreatina , especialmente en tejidos con altas tasas de demanda metabólica, llevando al consumo rápido de ATP como en el músculo esquelético, retiniano, receptores cocleares sensitivos o en el cerebro. El genoma humano codifica cinco genes de CK , dos isoformas citosólicas (CK-M, par el “músculo “ y CK-B para el “cerebro “) y tres isoformas mitocondriales.

Definición de hiperCKemia

La CK varía considerablemente según la raza y el sexo . La Federación Europea de Sociedades Neurológicas sugiere redefinir la elevación de CK como un valor 1. 5 veces superior del límite de lo normal . Los siguientes valores deben ser tomados como punto de referencia:

  • Mujeres blancas - 325 IU/L
  • Hombres blancos – 504 IU/L
  • Mujeres negras - 621I U/L
  • Hombres negros - 1,200 IU/L

La actividad física eleva la CK

Los niveles de CK aumentan transitoriamente después del ejercicio o del trabajo manual pesado. Los niveles séricos de CK pueden aumentar hasta 30 veces el límite superior de la normal dentro de las 24 horas de actividad física extenuante, y luego disminuir lentamente durante los próximos 7 días. El grado de elevación de la CK depende del tipo y duración del ejercicio, con mayor elevación en los que no están entrenados. Al evaluar la elevación CK asintomática o mínimamente sintomática, la prueba debe repetirse después de 7 días sin ejercicio. Un gran estudio de la comunidad en Noruega encontró que los niveles repetidos de CK en personas con CK elevada descubierta incidentalmente eran normales después de 3 días de descanso en el 70% de los casos.

  • Causas de hiperCemia no relacionadas con una enfermedad neuromuscular reconocida
  • Medicamentos
  • Ejercicio muscular extenuante (especialmente excéntrico)
  • Trauma (estudios de electromiograma, inyecciones de IM)
  • Cirugía
  • Toxinas (alcohol, heroína, cocaína)
  • Endocrino (hipotiroidismo, hipoparatiroidismo)
  • Enfermedad viral Metabólico (hipopotasemia, hiponatremia)
  • Idiopático ((esporádico y familiar)
  • Raza (negro> no negro)
  • Sexo (hombre> mujer)
  • Enfermedad cardíaca crónica (CK-MB)
  • Apnea obstructiva del sueño
  • Síndromes de neuroacantocitosis
  • Macro-CK
  • Síndrome de hipertermia maligna
Tabla 6. Causas de hiperCemia no relacionadas con una enfermedad neuromuscular reconocida
  • Miopatías genéticas que pueden presentarse como hiperCKemia aislada
  • Glicogenosis de aparición tardía tipo II ( Enfermedad de Pompe )
  • Caveolinopatía (Caveolin-3)
  • Calpainopatía (Calpain-3)
  • Desminopatía
  • Disferlinopatía (LGMD y Miyoshi)
  • Proteína Fukutin-relacionada (FKRP) LGMD ( Miopatía cintura – miembro ) 2I
  • Distrofinopatía (también portadores femeninos)
  • Sarcoglicanopatía
  • Distrofia miotónica tipo 2
Tabla 7. Miopatías genéticas que pueden presentarse como hiperCKemia aislada
  • Medicamentos frecuentemente asociados con la hiperCKemia crónica z
  • Estatinas (inhibidores de la HMG-CoA reductasa)
  • Fibratos
  • Colchicina
  • Medicamentos antipsicóticos (incluyendo el síndrome neuroléptico maligno) Zidovudina
  • Ciertos beta bloqueadores
  • Isotretinoina
Tabla 8. Medicamentos frecuentemente asociados con la hiperCKemia crónica
  • Investigaciones mínimas requeridas en una biopsia muscular
  • Histología e histoquímica
  • Estudio de hematoxilina y eosina, tricomo de Gomori modificado, Óleo rojo, coloración de ácido peryódico-Schiff (PAS),Trifosfatasa de adenosina (9.4, 4.2 y 4.6), succinato deshidrogenasa (SDH), Nicotinamida Adenina Dinucleótido Hidrogenasa (NADH), citocromo c oxidasa, miofosforilasa
  • fosfatasa ácida
  • Inmunohistoquímica
  • Distrofina alfa , beta , gamma y delta, sarcoglicanos, disferlina, caveolina-3, MHC ( Complejo Mayor de Histocompatibilidad ) - 1, a-distroglicano
Tabla 9. Investigaciones mínimas requeridas en una biopsia muscular.

Recomendaciones de estudio en pauci o HiperCKemia asintomática

Las recomendaciones se basan en el número limitado de estudios de clase IV disponibles y en la opinión de expertos y como resultado, pueden considerarse recomendaciones de nivel C.

  1. HyperCKemia se define como CK> 1,5 veces la ULN (ver valores revisados en apartado previo ).
  2. Considerar todas las causas no neuromusculares en las Tablas 6 y 7 y otras causas no miopáticas de hiperCKemia que podrían explicar su alta CK.
  3. Preguntar sobre cualquier historia familiar de enfermedad neuromuscular, hiperCKemia o HM ( hipertermia Maligna).
  4. Antes de emprender largas y costosas investigaciones, se aconseja que la hiperCKemia se confirme mediante un ensayo de repetición y que se excluya la posibilidad de una elevación normal inducida por el ejercicio. Por lo tanto, se debe aconsejar al paciente que evite el ejercicio extenuante durante 7 días antes del muestreo y que se tomen al menos dos muestras con un mes de intervalo.
  5. Si se confirma la hiperCKemia realiza un estudio de conducción nerviosa y EMG.
  6. Se puede realizar una biopsia en un paciente con hiperCKemia si se aplica uno o más:
    1. Si el EMG es anormal (miopático)
    2. Si la CK es >= 3 veces normal.
    3. Si la edad del paciente es < 25 años.
    4. Dolor inducido por el ejercicio o intolerancia al ejercicio.
    5. Las mujeres con hiperCKemia pero la CK < 3 veces Normal (debido a la posibilidad de Duchenne / Becker mutación por estado portador). Sin embargo, antes de la biopsia, el análisis de ADN en linfocitos realizarse. Actualmente, el análisis de amplificación de sonda de unión múltiple identificará 70% de los portadores. Es probable que el desarrollo de la tecnología mejore eso y todos estos casos deben ser discutidos con los servicios de genética locales.
  7. Los hombres con hiperCKemia y una ECS < 3 veces la normal pueden recibir una biopsia si están seriamente preocupados por la enfermedad neuromuscular o, alternativamente, pueden ser seguidos en la clínica de neurología.
  8. La extensión del trabajo de diagnóstico que se realizará en una biopsia muscular variará, pero debe incluir histología, histoquímica e inmunohistoquímica (Tabla 9). Pueden ser necesarias investigaciones adicionales, dirigidas por la apariencia de la biopsia, incluyendo Western blotting , la enzimología y el análisis del ADN mitocondrial; Una muestra congelada debe ser almacenada en el momento de la biopsia para estar disponible para tales estudios.

Otras anormalidades serológicas

En pacientes con Miopatías, también puede producirse elevación de aldolasa sérica, mioglobina, lactato deshidrogenasa (LDH), aspartato y alanina aminotransferasa (AST y ALT). Además, los biomarcadores inflamatorios séricos (velocidad de sedimentación de eritrocitos, proteína C reactiva y otros) también pueden incrementarse durante la fase activa de la enfermedad. Las elevaciones de la CK del suero se derivan usualmente Del músculo, particularmente cuando el isotipo es CK-MM. La lesión del músculo esquelético también resulta en la Actividad sérica de aldolasa, porque el músculo esquelético es rico en Aldolasa A. El nivel de actividad de la CK es generalmente un marcador específico de lesión muscular que la aldolasa. La aldolasa puede estar elevada en estados hemolíticos, daño hepático y en los trastornos del SNC, ya que la aldolasa B se encuentra en el hígado y otros tejidos. Sin embargo, en algunos pacientes con miositis, La CK sérica puede no correlacionarse con la actividad de la enfermedad y La aldolasa sérica es más útil en casos tan raros y rara vez casos reportados. Las elevaciones en la concentración sérica de ALT pueden ocurrir en lesiones musculares, así como con daño hepático. A pesar de que Hay más aspartato aminotransferasa (AST) que ALT en la fibra muscular, la ALT sérica puede aumentar cuando se produce una lesión en el músculo esquelético que es significativa. El hecho de que la elevación de la ALT puede ocurrir en la enfermedad muscular complica la capacidad del clínico para detectar la Toxicidad hepática. El fracaso en la disminución de las concentraciones de AST y ALT en conjunto con el nivel de actividad CK en la medida que mejora la fuerza muscular puede enmascarar la presencia de Hepatotoxicidad. A veces se hacen biopsias hepáticas innecesarias cuando las elevaciones en el hígado Las enzimas se ven debido a la enfermedad del músculo inflamatorio, no la enfermedad del hígado. En estas situaciones, la gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) puede ser útil para diferenciar entre músculo o enfermedad hepática intrínseca, como GGT está presente en el hígado pero no en los músculos.